Początki tego miejsca zapisują się w dokumentach z 1. poł. XVI w., czyli od nadania gruntu pod budowę kościoła i założenia parafii pw. św. Krzyża. Fundatorami i opiekunami byli mieszczanie warszawscy.
W 1651 r. królowa Maria Ludwika Gonzaga oddała prawa do parafii świętokrzyskiej sprowadzonemu z Francji Zgromadzeniu Księży Misjonarzy Świętego Wincentego a Paulo. Celem misji polskiej była edukacja duchowieństwa, rozwinięcie szkolnictwa i opieka nad chorymi. W wyniku potopu szwedzkiego doszło kolejne zadanie - odbudowa zniszczonej świątyni. Powierzono ją działającemu wówczas włoskiemu architektowi Józefowi Szymonowi Bellottiemu. Misjonarze chcąc pozyskać fundusze królewskie na budowę poprosili królewicza Jakuba Sobieskiego o wmurowanie kamienia węgielnego. Zabieg ten nie rozwiązał jednak problemu z pozyskiwaniem pieniędzy na budowę. Dopiero znacząca pomoc bp. Michała Stefana Radziejowskiego przyczyniła się do kontynuowania budowy i pozyskania kolejnych dobroczyńców. Po 20 latach od podjęcia decyzji o budowie kościoła w 1696 r. M. S. Radziejowski, już jako Prymas, konsekrował górny kościół, zamykając pierwszą fazę budowy.
Kolejne lata poświęcone były wykańczaniu wnętrza i fasady kościoła, ale także nowatorskim formom duszpasterstwa. Istniejące przy kościele Bractwo św. Rocha oraz proboszcz Bartłomiej Tarło w 1704 r. po uzyskaniu zgody władz kościelnych odprawiają tu po raz pierwszy w Polsce nabożeństwa Gorzkich Żali (w 1707 r. wydane drukiem).
Ze względu na okazałość budowli kościół stał się miejscem uroczystości państwowych i uzyskał rangę konkatedry. W 1. rocznicę uchwalenia Konstytucji 3 Maja w tej świątyni został poświęcony kamień węgielny pod budowę Świątyni Opatrzności Bożej.
Podczas insurekcji kościuszkowskiej z wież kościoła wojska polskie ostrzeliwały wojska rosyjskie. Kolejny wiek był czasem wielkich pogrzebów. W 1810 r. odbył się tu pogrzeb i pochówek w kościele Stanisława Małachowskiego. W latach 1814-1817 w dolnym kościele spoczywało ciało księcia Józefa Poniatowskiego aż do pochówku na Wawelu. Uroczystości żałobne z 1861 r., znane jako pogrzeb pięciu poległych, stały się wielką manifestacją patriotyczną. W 1880 r. po wieloletniej "tułaczce" - dzięki staraniom Ludwiki Jędrzejowiczowej, siostry kompozytora - w filarze kościoła spoczęło serce Fryderyka Chopina.
Po I wojnie światowej do częściowo rozgrabionego przez Niemców kościoła, wrócili księża misjonarze, którzy musieli opuścić go w wyniku represji po powstaniu styczniowym. Do wybuchu II wojny światowej kościół świętokrzyski cieszył się dużą popularnością wśród mieszkańców miasta. W 1929 r. spoczęło w nim serce Władysława Reymonta, a w 1937 r. odprawiono nabożeństwo żałobne po śmierci Karola Szymanowskiego. We wrześniu 1939 r. w dolnym kościele działał szpital polowy, zaś w sierpniu 1944 r. świątynia była redutą powstańczą. Po wojnie ze względu na rangę i położenie świątyni przy Trakcie Królewskim nie było dyskusji związanych z jej odbudową i przeznaczeniem.
Patrząc na obraz Canaletto "Krakowskie Przedmieście w Warszawie od strony Nowego Światu" widzimy fasadę świętokrzyskiego kościoła, u stóp której widnieje szeroki podjazd i ciąg schodów. Fasada, której budowę rozpoczął w poł. XVIII w. Józef Fontana, a ukończył jego syn Jakub, jest podporządkowana koncepcji architektonicznej głównego architekta Józefa Szymona Bellottiego.
Patrząc obecnie na front kościoła spod pomnika Kopernika widzimy szczęśliwie ocaloną figurę Chrystusa, która wieńczy odrzwia dolnego kościoła. Fasada dwukondygnacyjna w części dolnej oprócz okien zawiera parę nisz z figurami św. Piotra i św. Pawła przypisywane Janowi Jerzemu Plerschowi, podobnie jak pozostałe motywy rzeźbiarskie - personifikacje Wiary i Nadziei na portyku oraz grupy aniołów i putt na szczycie fasady. Wielkie drzwi okala dwukolumnowy portyk z trójkątnym szczytem. Nad nim usytuowano wielkie okno w kształcie elipsy z oryginalną oprawą rzeźbiarską. Dwie trójkondygnacyjne wieże z hełmami o bogatej sylwecie zamykają boki fasady i są charakterystycznym elementem tej świątyni.
Monumentalna fasada jest zapowiedzią programu okazałego architektonicznego wnętrza, które jest kompromisem między układem centralnym i podłużnym. Ten kompromis powstał w wyniku oryginalnego planu kościoła. W środku widzimy dwa przęsła prezbiterium i dwa przęsła nawy oraz oba człony nawy poprzecznej, które także mają po dwa przęsła. Pierwotny plan kościoła zakładał kopułę, z której zrezygnowano ze względu na słabość fundamentów. Koncentryczność budowli podkreśla sklepienie naw, transeptu i prezbiterium tej samej wysokości. Architekt odstąpił od zachowania planu centralnego poprzez dodanie dwóch węższych przęseł: chóralnego i ostatniego w prezbiterium. Tym samym osiągnął ciekawy efekt optyczny: nawa wydaje się dłuższa. Kaplice boczne są połączone z nawą główną szerokimi przejściami, co daje efekt powiększenia powierzchni świątyni. Wnętrze zostało przykryte trzema rodzajami sklepień: w nawie głównej, prezbiterium i przęśle chóralnym - krzyżowym, w transepcie (nawa poprzeczna) i w kaplicach - kolebkowym, natomiast w skrzyżowaniu nawy głównej i poprzecznej - żaglowym.
Aby docenić urodę kompozycyjną wnętrza, najlepiej jest zwiedzać kościół w odpowiednich porach: wiosną, latem i wczesną jesienią wczesnym popołudniem, zaś zimą przed południem. Wówczas wpadające światło słoneczne tworzy ciekawe kontrasty: załamuje się na rytmicznym układzie arkad, gzymsów i ścian, doświetla tylko sklepienia bocznych kaplic, a dolne partie pozostawia w mroku.
1510 r. - W księdze biskupiej widnieje zapisek czynszu dla kaplicy Świętego Krzyża w Warszawie.
Około 1520 r. - Marta, wdowa po rajcy miejskim Serafinie Möllerze zapisuje grunt na utrzymanie stałego kapelana i funduje murowany kościółek.
1534 r. - Zapisy spadkobierców Marty Möller na rzecz kościoła.
1572 r. - Fundacja Anny Wolf szpitala przy kościele, powiększona przez zapis królewskiego lekarza Wojciecha Oczko.
1615 r. - Burmistrz Warszawy Paweł Zambrzuski z żoną Krystyną dobudowują dwie kaplice do kościoła Świętego Krzyża.
3 lipca 1626 r. - Biskup poznański Jan Wężyk zatwierdza utworzenie parafii świętokrzyskiej.
1651 r. - Królowa Ludwika Maria Gonzaga, żona Jana Kazimierza, sprowadza do Polski męskie Zgromadzenie Księży Misjonarzy.
25 października 1653 r. - Osadzenie Zgromadzenia Księży Misjonarzy przy kościele Świętego Krzyża.
1 grudnia 1653 r. - Dekret biskupa poznańskiego Kazimierza Floriana Czartoryskiego o nadaniu księżom misjonarzom wieczystych praw do kościoła.
1656 r. - Spalenie i częściowe zrujnowanie kościoła podczas potopu szwedzkiego.
1677 r. - Założenie seminarium duchownego przez księży misjonarzy.
1678 r. - Sejm zatwierdza wszystkie nadania księżom misjonarzom.
1679 r. - Podjęcie decyzji o budowie nowej świątyni, Józef Szymon Bellotti projektuje i nadzoruje jej budowę.
1695 r. - Konsekracja dolnego kościoła.
14 października 1696 r. - Konsekracja górnego kościoła przez Michała Stefana Radziejowskiego, Prymasa Polski.
1. poł. XVIII w. - Prace wykończeniowe we wnętrzu i budowa fasady kościoła.
1756 r. - Zakończenie prac przy fasadzie kościoła.
1794 r. - Zniszczenie podjazdu pod kościół podczas insurekcji kościuszkowskiej, zastąpionego w 1818 r. prostymi schodami.
1825 r. - Budowa kaplicy NMP przez Zofię Zamoyską z Czartoryskich według projektu Henryka Marconiego.
1864 r. - Kasata Zgromadzenia Księży Misjonarzy przez ukaz carski po powstaniu styczniowym.
1858 r. - Ustawienie cementowej figury Chrystusa dźwigającego krzyż autorstwa Andrzeja Pruszyńskiego.
1884 r. - Założenie oświetlenia gazowego.
1898 r. - Pius Weloński wykonuje wierny odlew figury Chrystusa dźwigającego krzyż w brązie, a Stefan Szyller projektuje granitowy cokół z napisem Sursum Corda.
1909 r. - Założenie oświetlenia elektrycznego.
25 stycznia 1918 r. - Powrót księży misjonarzy.
Wrzesień 1939 r. - Duże zniszczenia świątyni w wyniku bombardowań.
Sierpień-wrzesień 1944 r. - Walki na terenie świątyni podczas powstania warszawskiego.
1945-1953 - Powojenna odbudowa kościoła.
21 września 1980 r. - Wznowienie transmisji Mszy św. w ogólnopolskim programie radiowym.
1987 r. - Spotkanie papieża Jana Pawła II z twórcami kultury podczas trzeciej pielgrzymki do Polski.
2002 r. - Nadanie kościołowi Świętego Krzyża tytułu bazyliki mniejszej.